II. Paschalis pápa 1113. február 15-én Gerardushoz intézett pápai bullájában elismerte a Szt. János Ispotályos Rendet, a Szentszék védelme alá helyezte és biztosította jogát, hogy vezetõit, Gerardus utódjait, bármilyen egyházi vagy világi hatóság beavatkozása nélkül szabadon választhassa. Ennek a bullának és további pápai rendeleteknek alapján az Ispotályosok az Egyház mentességet élvezõ rendje lett.

       A politikai helyzet következtében a Rend immár második vezetõje, Frá Raymond du Puy alatt, akit elsõként neveztek mesternek, kénytelen volt katonai szerepet vállalni a beteg zarándokok, valamint a keresztes vitézek által a muzulmánoktól visszahódított keresztény terület védelme érdekében. Ennek következtében a Szt. János Ispotályos rend a lovagrendek szokásos jellegét is felöltötte. A lovagok emellett szerzetesek is voltak, kötelezte õket a hármas szerzetesi fogalom: engedelmesség, tisztaság és szegénység. Tehát persona mixta, egyházi lovagrend lettek. Frá Raymond du Puy vezette be az általunk is ismert elsõ szabályzatot, valamint a nyolcágú fehér keresztet: a Máltai keresztet, mint a Rend emblémáját.

       A Rend széles körben folytatott betegápoló tevékenysége mellett helyet kapott másik célkitûzése is, a keresztény hit védelme. Miután 1291-ben Akkó, az utolsó keresztény erõdítmény is elveszett a Szentföldön, a Rend ideiglenesen Cipruson telepedett le. A Rendet más államoktól való függetlensége - a pápai rendeleteknek köszönhetõen - és általánosan elismert joga hadsereg fenntartására és hadviselésre kezdettõl fogva nemzetközileg szuverénné tette. Ródosz elfoglalásával 1310-ben a Rend területi önállóságot is szerzett. A sziget ellenállt a muzulmánok szárazföldi és tengeri hatalmának, és a Földközi-tenger keleti részében a kereszténység védõbástyája lett.
A keresztény hit védelme késõbb a tengeri akciót is szükségessé tette. Ennek megfelelõen a Rendnek erõs flottája volt, amely a Földközi-tenger keleti vidékén õrködött. A Rend tagjait a beszélt nyelvek alapján csoportosították. Eredetileg hét ilyen nyelvi tartomány volt: Provence, Auvergne, Franciaország, Itália, Aragónia (és Navarra), Anglia (Skóciával és Írországgal közösen) és Németország.

     1462-ben Kasztília és Portugália leváltak az aragóniai tartományról és együttesen megalapították a nyolcadik tartományt.
A XVI. században az angol tartományt betiltották, majd késõbb, 1782-ben, ideiglenesen angol-bajor tartomány néven újra alapították. Minden tartomány perjelségekbõl vagy nagyperjelségekbõl, tartományokból valamint kommendákból állott. A nagymester és a tanács kormányzása alatt álló Rend saját pénzt vert és diplomáciai kapcsolatot tartott fenn más államokkal.

     A lovagok vitézül visszavertek több török támadást, míg II. Szulejmán óriási hajóhaddal és hatalmas sereggel ostrom alá vette Ródoszt. 1522 Karácsony estéjén a lovagok megadásra kényszerültek, de szabad elvonulást kaptak és 1523. január 1-jén elhagyták a szigetet. A Rend hét évig nem is rendelkezett önálló területtel, amíg V. Károly császár mint Szicília királya nekik adományozta Mána, Gozo és Comino szigetét, valamint az észak-afrikai Tripoliszt.

      Frá Philippe de Villiers de L'Isle-Adam nagymester 1530. október 26-án VII. Kelemen pápa jóváhagyásával elfoglalta Máltát. A kereszténység védelméért vívott háború viszont tovább folytatódott. A törökök megtámadták Máltát, de a nagy ostrom, amely 1565. május 16-tól szeptember 8-ig tartott, végül a hõs nagymester, Frá Jean de La Valette, akirõl a sziget fõvárosát nevezték el, vezetése alatt harcoló lovagok gyõzelmével végzõdött. Az Oszmán Birodalom tengeri hatalmának hanyatlása ezzel az 1565-ös vereséggel kezdõdött. A Szt. János, vagy ahogy ezentúl nevezték õket, a Máltai Rend hadiflottája lett az egyik legerõsebb a Földközi-tengeren, és a lepantói csatában 1571-ben részt vett az oszmán tengeri hatalom végsõ szétzúzásában.

     1798-ban Napóleon egyiptomi hadjárata során elfoglalta Málta szigetét és elûzte a lovagrendet. A lovagok ismét hontalanná váltak. Ezután következett, amit orosz puccsként szoktak emlegetni (1798-1803): I. Pál orosz cár, aki eleinte a Rend barátjának mutatta magát, néhány Oroszországban tartózkodó lovag által nagymesternek kiálttatta ki magát Frá Ferdinand von Hompesch helyett, aki arra kényszerült, hogy a franciák javára mondjon le Máltáról. Egy nõs, nem-katolikusnak katolikus egyházi rend fejéül való kikiáltása teljesen illegális és érvénytelen volt; soha nem nyerte el a Szentszék elismerését, ami pedig a legitimitás szükséges feltétele volt. Ennek következtében I. Pál, akit különben sok lovag és számos kommenda elfogadott, csak de facto tekinthetõ nagymesternek, nem pedig de jure. Utódja, I. Sándor viszont segített a Rendnek visszaszerezni legitim uralmát: 1803-ban Frá Giovanni Battista Tommasit választották meg nagymesternek. Az angolok idõközben 1801-ben elfoglalták Máltát és az Amiens-i békében (1802) ugyan elismerték a Rend szuverén jogát a sziget felett, de a Rend e jogát többé már nem gyakorolhatta.

       A Rend végül Rómában telepedett le, ahol a Via Condotti 68 alatti Máltai Palota és az Aventinus-i Villa van birtokában. A Rendet 1805-tõl helytartók vezették, amíg 1879-ben XIII. Leó pápa visszaállította a nagymesteri rangot és a velejáró bíborosi méltóságot. A betegápolás, a Rend eredeti munkája ismét a legfontosabb feladata lett. A betegápoló és szociális tevékenység, amelyet a Rend az I. világháború alatt széles körben fejtett ki, a II. világháborúban Frá Ludovico Chigi della Rovere Albani nagymester alatt még jobban kiszélesült.

  A Rend tevékenysége tovább fokozódott Frá Angelo de Mojana di Cologna kormányzása (1962-1988) alatt, akit a jelenlegi herceg és nagymester, Frá Andrew Bertie követett. A Máltai Rend katolikus egyházi rend és egyben katolikus lovagrend. A Rend szuverénitása a herceg és nagymester, aki a Rend feje, és a tanácsok: a Szuverén Tanács, a Közgyûlés és a Teljes Államtanács kettõs uralmában jut kifejezésre. A Közgyûlés a lovagok legfõbb testülete, amelyet általában ötévenként hívnak össze, és amely a Szuverén Tanács tagjait választja. A Teljes Államtanácsot a nagymester vagy helytartó választására hívják össze. A nagymester a Rendet a Szuverén Tanács segítségével irányítja, amelynek õ maga az elnöke, tagjai pedig a Nagymagisztérium négy, a Közgyûlés által választott tõtisztje: a fõkommendátor, a fõkancellár, az ispotályos, a kincstárnok és hat tanácstag.

    A Fõméltóságú és Fõmagasságú herceg és nagymester - a Szuverén Tanács segítségével - egy világszerte mûködõ nemzetközi szervezetet kormányoz, amely ugyan soha nem tagadta meg célját, a kereszténység védelmét, de jelenleg a betegápoló, karitatív és szociális téren való segélynyújtásnak szenteli magát a szó legtágabb értelmében. A Rend fõként a természeti katasztrófák és háborús pusztítás áldozatai segítségére siet.